重覆經顱磁刺激rTMS與抗鬱藥物治療頑固型憂鬱症TRD
李正達 Cheng-Ta Li M.D., Ph.D.
國立陽明交通大學醫學系教授
台北榮民總醫院精神部社區復健精神科主任
國立中央大學認知神經科學研究所教授
重點摘要
- 重覆經顱磁刺激(rTMS)可藉由磁場誘導出的電流刺激來控調腦部活性，實證及臨床指引皆建議可用來治療對於抗鬱藥物反應不佳的成人憂鬱患者。
- 與憂鬱症相關的腦部機轉除了單胺缺乏外，新研究指出麩胺酸(glutamate)、γ氨基丁酸(GABA)及前額葉-前扣帶迴-杏仁核迴路異常皆扮演了更重要的角色。
- 重覆經顱磁刺激(rTMS)、Theta波叢集型磁刺激(TBS)、電痙攣治療(ECT)皆是可用來治療憂鬱的腦神經刺激治療方式，然而每個人的反應仍有差別。
重覆經顱磁刺激的原理及歷史延革
重覆經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)，經顱的部份又可稱為穿顱或透顱，顧名思義，這類腦神經刺激的原理，就是利用磁波(magnetic)可穿透頭顱(transcranial)而不削弱強度的物理效應，來刺激(stimulation)想要刺激的腦部，進而達到臨床或研究上想要達到的效應，而重覆(repetitive)在其療效機轉中也是關鍵，因為神經細胞只要給予足夠刺激就有反應，但唯有透過重覆的刺激，才能夠對神經的活性產生長期的增強或抑制效應，造成神經可塑性的改變(long-term neuroplasticity)，值得注意的是: 經顱磁刺激生理的效果來自於誘導出的電流刺激，而非磁場的影響。
有關重覆經顱磁刺激的原理，簡單而言就是電生磁、磁生電，在1820年丹麥學者漢斯-厄斯特(Hans Ørsted)發現電可生磁，接著1832年英國學者麥可-法拉第(Michael Faraday)發現磁場亦可產生電場，而這個電磁感應原理的重要發現就是重覆經顱磁刺激現在能應用在臨床治療上最主要的根基。典型的經顱磁刺激能藉由電流的變化產生出瞬間的高磁場(1.5-3T)，而間接在頭顱刺激部位的下方產生出短暫的電流，而透過此電流的刺激，以及高、低頻及其他刺激參數的操弄，來刺激頭顱刺激部位的下方的腦神經細，但要能達到重覆性的施打並不簡單，必需克服快速充、放電的技術門檻，真正能製造出近似於現代我們在使用的經顱磁刺激機器的是在1985年，已是電磁感應原理出現的150年後，一位英國的科學家安東尼-貝克(Anthony Baker)成功研發出一台經顱磁刺激器的前身，當時的機器雖仍有過熱的可能性，但已經可產生重覆的磁刺激，足以應用於臨床研究。此重覆經顱磁刺激技術的出現非常的重要，除了帶動許多認知神經研究的發展，也在臨床上提供許多藥物反應不佳患者一個新的治療希望，像是憂鬱症(將在下段中說明)、雙極情緒疾患、強迫症、成癮、頑固型疼痛…等等，在憂鬱症方面，重覆經顱磁刺激(rTMS)於歐美國家已獲核准於治療藥物治療反應不佳或對藥物過度敏感的憂鬱症，像是美國2008年即得到美國食品藥物管理署(US FDA)的核淮用來治療藥物反應不佳的憂鬱症，而臨床治療準則，包括世界生物精神聯盟(WFSBP)等多種臨床指引已將rTMS列入為憂鬱症的治療選擇， 2016年北美憂鬱焦慮治療網絡(CANMAT)所提出的憂鬱症治療指引更將rTMS放在一線(1)，建議可在憂鬱患者對於一種抗憂鬱劑治療無效時就可提早使用，目的是希望減少患者未來病情惡化的可能性，美國最新的臨床共識則是在2018年所提出(2)。
而台灣，則是在2018年3月得到台灣食品藥物管理署(TFDA)的核淮可用在臨床治療憂鬱症，也是目前rTMS唯一的臨床適應症，然而在筆者目前撰稿的當下，已有5種不同的TMS機器得到TFDA的核淮，不同的機器之間異同，將在本書中有專章來做介紹。
憂鬱症是什麼？
憂鬱症是常見且是影響人類的世紀大病，跟現代社會壓力大、步調快有著密切的關連性，據世界衛生組織WHO估計，2030年時，憂鬱症將躍升成導致人類失能第一名的疾病(3)，而最新的統計資料也指出全世界約3.8%的人口受到憂鬱症影響，其中在成人約5.0%，而在超過60歲的族群則是約5.7% (4)。事實上憂鬱、情緒低落是人面對壓力時正常情緒的一部份，然而，一旦嚴重到可以診斷疾病的標準，也就是：同時出現一群憂鬱症狀(症狀夠多)，包括失去興趣、吃不下、睡不著、負面意念、自責、人變得遲緩、甚至反覆出現死亡的念頭，加上這些症狀除了幾乎整天影響著你之外、連續超過兩個星期(症狀夠久)，以及社會職業功能受到影響影響或者是主觀覺得顯著受到憂鬱的困擾(症狀夠嚴重)，在排除內外科及其他精神疾病的致因後，就能診斷憂鬱症。雖然憂鬱症異質性高、社會心理壓力及生理因素在此疾病的生成上都扮演了一定角色，然而，一旦能夠診斷憂鬱症，恐怕已經不只是心理問題所造成，而演變成是一個大腦問題，研究顯示，憂鬱症是一個易復發易慢性化的疾病，如果不早期積極治療，腦部的損傷及臨床上治療的困難度將日漸提昇。
憂鬱患者除了可能發展出生產能力下降、失能、更甚者更是可能發展出自殺行為，根據世界衛生組織WHO最新的統計資料指出，每年超過70萬人死於自殺，不同社經地位都可能出現自殺行為，高收入的國家相對於中、低收入國家的自殺率較高，然而全世界自殺身亡最多的則是在中、低收入國家的(5)。根據研究指出，超過90%的自殺身亡生前曾受到精神疾病的困擾或都是曾有過精神疾病的診斷，然而，其中關連性最大的就是憂鬱症，研究指出50%左右的自殺與憂鬱症相關，而相較於健康受試者，憂鬱症患者更是增加了20倍以上的自殺率，且隨著憂鬱嚴重性的增加，自殺風險也會增加，例如研究發現憂鬱症的自殺風險約5-25%，在抗鬱藥物治療頑固型憂鬱症的患者，自殺風險則可能超過30% (6)。。
憂鬱症=單胺缺乏？沒那麼簡單
在憂鬱症的腦部成因上，過去認為單胺的缺乏扮演了重要的角色：單胺從中腦母細胞的分泌減少、乃至於整體大腦情緒迴路受到影響而造成，單胺包括了血清素(serotonin)、正腎上腺素(norepinephrine)、多巴胺(dopamine)，會有這樣的看法是因為意外發現能夠增加這些腦部單胺濃度的藥物，有著提昇情緒的效果，像是過去的三環抗憂鬱劑、單胺氧化脢抑制劑，禮來藥廠研發出第一個血清素的抗憂鬱劑-fluoxetine，也就是大家熟知的商品百憂解(Prozac)，更讓憂鬱症等於單胺缺乏的這個概念深植人心，此後的四十年幾乎所有的抗鬱藥物的機轉，也都是增加腦中的單胺濃度，這些藥物的確已經幫助了許多憂鬱患者，然而，隨著新的研究的出現，這個單胺缺乏的假說也受到極大的挑戰，像是臨床上有著許多憂鬱患者對於單胺抗鬱劑的治療療效不佳，根據美國大型多中心的STAR*D研究指出，即便很積極的調藥、換藥、甚至可合併上認知行為心理治療，在超過一年的治療下，仍有33%的患者情緒依然維持在憂鬱的狀態、完全沒有反應，也就是所謂的治療頑固型憂鬱症(treatment-resistant depression, TRD)，這個數字是對於四種不同的抗鬱治療皆無效的比例，然而，若是用過去對於TRD廣義定義，也就是對一種以上的抗鬱藥物治療無效(7)，此數字則高達66%，若以現在更為常用的TRD定義，也就是對兩種以上的抗鬱藥物治療無反應，TRD的比例也高達44%(8)，可見對於單胺抗鬱劑治療療效不佳的臨床患者真的比例很高。另外，若是單胺缺乏真是造成情緒憂鬱的關鍵，那麼利用實驗操弄的方式來減少或阻斷腦內的單胺濃度應該要能夠觀察的到情緒低落的現象，然而，相關的研究並未發現此關連。也就是目前的證據顯示，無論從臨床或研究的角度，都認為中樞單胺缺乏並非是造成憂鬱症的核心機轉。
憂鬱症的關鍵腦部機轉
那造成憂鬱的核心機轉是什麼呢？目前研究一致指出，腦中最重要的情緒迴路是前額葉-前扣帶迴-杏仁核(PFC-ACC-Amygdala)這個迴路出了問題(9)，其中杏仁核是歸屬於大腦負責處理負面情緒的邊緣系統中的核心結構，人情緒低落時，這個結構會莫名異常的活躍，而前額葉則是腦中負責抑制調節情緒的主要腦區，包括了背外側前額葉(DLPFC)及腹外側前額葉(VLPFC)，一旦活性夠則可抑制邊緣系統包括杏仁核過高的活性，而前扣帶迴及內側前額葉則是扮演了前額葉及杏仁核之間的重要橋樑，除了位置就在兩者之間之外，也能主動的調節情緒讓心情保持平穩。另一方面，目前認為跟憂鬱更為相關的腦部分子，是更上游的麩胺酸(glutamate)以及γ氨基丁酸(GABA)，分別是腦中最主要的興奮型及抑制型神經傳導物，最主要支持這樣子看法的證據在於低劑量ketamine (low-dose ketamine)可快速有效治療TRD，研究發現在一劑低劑量ketamine的治療下，這群頑固型憂鬱症的低落情緒，竟然能在數小時到三天內，快速的得到改善，動物研究更進一步的發現低劑量ketamine能夠在短時間內就增加老鼠額葉神經元與神經元之間的連結，進而改善老鼠的憂鬱行為，由於ketamine是麩胺酸glutamate NMDA receptor antagonists (NMDA受體拮抗劑)，麩胺酸神經傳導異常於憂鬱症機轉上的重要性不言可喻，另外，低劑量ketamine的作用認證實是阻斷γ氨基丁酸GABA受體對於突觸前神經元的抑制效應，藉由此阻斷抑制(disinhibition)的作用導致麩胺酸快速且大量的從突觸前神經元釋放出來，促進了麩胺酸神經傳導所媒介的神經活性，也因此γ氨基丁酸抑制功能異常亦於憂鬱症機轉上扮演一定角色，然而，要能夠出現抗鬱效應，ketamine劑量是關鍵，且其中核心的抗鬱分子則仍還在研究。Ketamine是由左旋及右旋ketamine鏡像異構物所組成，研究指出兩者都具快速抗鬱效應，其中左旋ketamine (esketamine)在頑固型憂鬱症上已有許多大型的臨床研究支持其短期及長期使用的有效性，美國FDA也在2019年12月通過esketamine鼻噴劑可用於治療兩種以上抗鬱藥物治療無效的頑固型憂鬱患者，美國FDA也在隔年(2020年)通過esketamine鼻噴劑可用來治療嚴重憂鬱症合併急性自殺意念的患者，可見未來在治療憂鬱症上已經是一個講求快速、有效的時代。雖然研究上目前看來在長期使用上安全性無虞，然而，ketamine及其衍生物皆是三級管制藥品(根據行政院2020年修正之毒品危害防制條例)，若未遵照臨床使用規範建議而過量使用，對身體的危害性絕對是可預期的。除了ketamine、esketamine之外，還有許多跟麩胺酸神經傳導有關的藥物可能都對憂鬱症及TRD的治療有所幫助、然而還需更多的研究研究來證實(10)。此外，類鴨片藥物(opioid modulator)，像是丁基原啡因(buprenorphine)，亦是一個三級管制藥品，在低劑量下對於頑固型憂鬱症或抗自殺的療效有愈來愈多的研究支持(6)。
治療頑固型憂鬱症TRD的致病機轉
吾人團隊則是長年研究為什麼憂鬱症患者對於抗鬱劑的反應不佳，也就是TRD的中樞致病機轉，藉由比較兩群憂鬱症患者(頑固型憂鬱症TRD及對於抗鬱劑反應良好的非TRD患者)、以及一群健康受試者，我們利用葡萄醣正子造影發現三組差別最大的在兩側的前額葉，TRD的患者整體而言在兩側前額葉的功能異常的低下，而非TRD的憂鬱症患者則在此靜止態下無顯著低下的情況，這結果證實前額葉功能低下在治療頑固型憂鬱症上的關鍵角色，也就是如果患者的前額葉功能異常低下，對於抗憂鬱劑的治療可能就沒有反應 (11)。我們近來的研究也發現TRD與非TRD在應對不同程度的認知作業時，前額葉的應對模式截然不同，在複雜的認知作業下，非TRD及健康受試者皆以左背外側前額葉來做應對，相反的，在簡單的認知作業下，TRD的患者即以兩側前額葉來做應對(可能是反應大腦的資源功能不足)，而且做出來的測驗結果皆顯著較非TRD及健康受試者來得差。而前額葉功能異常的結果，可能造成了TRD患者的邊緣系統(像杏仁核或是胼胝體膝下扣帶迴)失去控制 (12)，以及前額葉相關的情緒腦部迴路，例如: 前額葉-前扣帶迴的功能異常(fronto-cingulate dysfunction)(13)，以及腦部預設功能網絡的功能連結異常(decreased functional connectivity in default mode network)(14)，也都被認為跟憂鬱的嚴重性及抗憂鬱劑的療效有高度相關(如下圖)。
另外，如上段所述，與憂鬱有相關的腦部分子，除單胺外，上游的麩胺酸(glutamate)以及γ氨基丁酸(GABA)可能在TRD的致病機轉中更為關鍵，例如： 我們曾比較TRD、非TRD及健康受試者的大腦皮質興奮及抑制功能間是否有所不同，我們發現只要是憂鬱症的患者，其中樞的glutamate相關的神經興奮效應都呈現異常低下，然而，不同的地方在於唯有TRD的患者在γ氨基丁酸GABA相關抑制性神經傳導的表現上才有顯著異常的現象，首次證實了麩胺酸glutamate及γ氨基丁酸GABA神經傳導異常於頑固型憂鬱症的關鍵角色 (15)。若能在治療前就能了解憂鬱患者的腦部狀態，將對於未來的治療更有效率，開啟個人化精準醫療的可能。
其他內容請見腦神經刺激治療精神疾病 rTMS 完全攻略第一章全文
